Zoals met vele Italiaanse kunstenaars uit zijn tijd het geval is, wordt zijn leven beschreven in het beroemde boek Le Vite van de 16e-eeuwse Giorgio Vasari. Zijn bijnaam kreeg hij vanwege zijn broer, die zo dik was dat hij Botticelli oftewel "het tonnetje" werd genoemd. Botticelli werd geboren in de rione genaamd Ognissanti in Florence. Hij zou kort in de leer geweest zijn bij "het vaatje", een goudsmid. Bij wie hij daarna in de leer ging is onduidelijk; het vermoeden bestaat dat dit bij Fra Filippo Lippi was, maar ook Andrea del Verrocchio wordt wel genoemd in dit verband. In het laatste geval zou Botticelli Leonardo da Vinci als medeleerling hebben gehad. In 1470 opende hij zijn eigen studio. In 1481 en 1482 verbleef hij in Rome, waar hij fresco's schilderde in de Sixtijnse Kapel, net als toen onder meer Cosimo Rosselli en Perugino deden. (Michelangelo werkte er pas jaren later.) Omdat er daar maar drie fresco's van zijn hand zijn wordt vermoed dat de opdrachtgevers ze niet waardeerden. Portret van een jonge vrouw Sandro Botticelli is niet eenvoudig in een categorie onder te brengen - deels kan hij gerekend worden tot de late Middeleeuwen en deels tot de vroege renaissance. Aan het begin van zijn carrière schilderde hij enkele kleine schilderijen die allemaal de elegante en lyrische kleurenpracht hebben van de Boheemse werken van de internationale stijl. Daarna produceerde hij triomfantelijke werken die gesitueerd zijn in fantasiewerelden, zoals zijn vermaarde La Primavera (ca. 1478) en De Geboorte van Venus (ca. 1485). Tot deze periode behoren ook de portretten waarin geportretteerden en profil worden weergegeven en daardoor doen denken aan ingekleurde Romeinse munten. Beïnvloed door de fundamentalistische monnik Savonarola (die zelf wegens ketterij op de brandstapel eindigde) schilderde Botticelli een serie duistere, intens religieuze werken die dezelfde onheilspellende sfeer ademen als bij sommige Duitse expressionisten van de 20e eeuw het geval is, die even voor de opkomst van het nationaalsocialisme, de ineenstortende wereld van de Republiek van Weimar verbeelden.